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遇见MET如何精准诊疗?从临床研究到实战病例

    时间:2022-12-09  来源: 网络  作者:未知  点击:37

     转载(医学界肿瘤频道)   

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    MET是当下癌症领域的热门研究靶点之一,近些年各种新进展、新理念层出不穷。随着我国首个高选择性MET-TKI赛沃替尼获批上市,开启了我国MET靶向治疗的新格局。为了提高临床医生对MET通路异常的认识,推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗,医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”。特邀北京大学肿瘤医院赵军教授对这些病例进行了总结和点评,以吸取临床经验,并促进MET规范化诊疗。

     

    病例精彩内容回顾

     

    病例1:61岁男性患者,右上肺切除术后诊断为EGFR 19号外显子缺失(19del)突变的右上肺浸润性腺癌(T2aN0M0,IB期)。患者术后接受了辅助化疗,并在复发后,先后接受化疗、一代EGFR-TKI靶向治疗、化疗联合抗血管生成治疗、三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗等。2021年11月,患者再次疾病进展(PD),诊断为晚期肺癌伴肺内转移、脑转移、骨转移和纵膈多发淋巴结转移,且基因检测显示EGFR 19del突变、MET扩增和TP53突变。经赛沃替尼600mg qd+奥希替尼80mg qd双靶治疗约4个月后,肺内转移灶、脑转移灶和纵膈多发淋巴结转移灶大部分消失,达到了部分缓解(PR),目前患者已获得约10个月的无进展生存期(PFS)。

     

    病例2:70岁男性IIIB期(潜在IV期)右上肺低分化鳞癌患者,基因检测示MET14号外显子跳跃突变。自2022年1月起,患者接受先行赛沃替尼新辅助治疗,序贯根治性放疗,随后赛沃替尼辅助治疗的治疗方案,不到一个月便观察到肺部肿块较前退缩,实现持续PR。至2022年9月最后一次疗效评估时,该例患者状态较好,仅有轻度下肢水肿,目前仍处于持续获益中。


    病例3:64岁男性MET14号外显子跳跃突变的左肺腺癌伴右颈部、纵膈、肺门淋巴结转移和骨转移(cT4N2M1c IVC期)患者,一线治疗选择化疗,并在有效的情况下加用PD-1抑制剂免疫治疗,但因出现间质性肺炎而停止治疗。换用赛沃替尼后,肿瘤迅速达到PR且安全性良好,至今PFS已将近9个月。

     

    病例4:53岁女性患者,最初诊断为EGFR 21号外显子L858R(21L858R)突变的左肺腺鳞癌(T3N3M0 IIIc期),经手术切除及术后辅助化疗后,复查发现颅内多发转移。之后患者先后历经五线治疗,包括一代EGFR-TKI、三代EGFR-TKI、抗血管生成治疗联合化疗等,并进行了两次颅内手术。此时患者身体状况极差,PS评分为4分。在免疫组化(IHC)检测发现MET过表达后,患者使用赛沃替尼+三代EGFR-TKI六线治疗,肿瘤实现PR,思维反应逐渐恢复至正常,且未发生治疗相关不良反应。


    赵军教授总结点评

     

    靶向治疗的问世,彻底改变了驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局,患者的生存时间显著延长,生活质量也更加有保障。特别是随着分子生物学的发展,以及二代测序(NGS)技术的广泛应用,越来越多的罕见靶点得以被发现,并且有相应的靶向药物可用。

     

    MET作为NSCLC罕见靶点,探索之路并非一帆风顺,历经三十余载,终于有高选择性MET靶向药物成功研发。而赛沃替尼在MET抑制剂的研发队列中持续领先,针对不同的MET异常类型均表现出良好的抗肿瘤活性,同时安全性良好。2021年6月,赛沃替尼在国内获批上市,作为国内首个高选择性MET抑制剂,其开启了我国MET靶向治疗的新时代,上市一年多来为无数MET异常患者带来了新的生命曙光和希望。

     

    在此背景下,“MET胜例在沃”应运而生,通过病例介绍及专家点评,分享临床用药经验,为MET异常规范化诊疗起到了极大的推动作用。2022年11月,“MET胜例在沃”项目共发布4个病例,涵盖了多种MET异常类型(MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达)和不同的组织类型(鳞癌和腺癌);既有晚期肺癌后线治疗,也有局部晚期肺癌围手术期治疗;甚至有患者用药前PS评分达到4分。病例情况非常复杂,极具临床借鉴意义。

     

    1.精准检测,让每一个“MET”被发现

     

    由于MET异常形式多样,且检测方法较多,因此在临床实践中如何准确、及时、恰当地检测出MET异常面临诸多问题和挑战。近日我国首部《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》正式发布,针对MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达3种MET异常形式的临床意义、适用人群、检测方法及路径等进行了详尽阐述,并提出了相关建议和推荐方案[1]

     

    共识指出,晚期NSCLC患者强烈推荐进行MET14号外显子跳跃突变检测,晚期初治和EGFR-TKI耐药后NSCLC患者推荐进行MET基因扩增检测。MET14号外显子跳跃突变的检测方法包括逆转录即时荧光定量PCR(RT-qPCR)、DNA NGS或RNA NGS,不同检测方法各有其优缺点,必要时可相互验证或补充检测。由于MET14号外显子跳跃突变位点形式多样,临床检测和判读中需特别注意。MET扩增检测可采用荧光原位杂交(FISH)和NGS,其中FISH是检测MET基因扩增的金标准,NGS检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证。此外,共识指出,MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值,MET蛋白过表达的检测方法为免疫组织化学(IHC)。

     

    准确检测MET异常是实施MET抑制剂治疗的前提,在临床实践中,希望临床医生能够加强对肺癌治疗过程中MET精准检测的重视,确保让每一个“MET”及时被发现,避免错失精准靶向治疗的机会。

     

    2.有效应对不同MET异常类型,赛沃替尼潜力无限

     

    • MET14号外显子跳跃突变

     

    在赛沃替尼获批之前,我国MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者没有针对性的标准治疗方案,一线化疗中位总生存期(OS)仅6.7个月,免疫治疗同样效果不佳[2]。在赛沃替尼II期注册研究中,虽然纳入了高比例的基线状况不佳人群,但依然显示出良好的肿瘤应答,客观缓解率(ORR)为49.2%,疾病控制率(DCR)为93.4%;并且生存获益显著,中位PFS为6.9个月,中位OS为12.5个月。而且,在不同治疗线数、不同组织类型、有无脑转移人群中,赛沃替尼治疗均获益显著[3,4]

     

    上述病例3为MET14号外显子跳跃突变的肺腺癌伴多发转移患者,使用化疗联合免疫治疗虽然取得一定的疗效,但发生了间质性肺炎;换用赛沃替尼后,迅速达到PR且安全性良好,截至病例发布时PFS已达到9个月,并且仍在持续获益中。由此可见,赛沃替尼是MET14号外显子跳跃突变患者的一种更加高效安全的治疗选择。

     

    另外,上述病例2诊断为MET14号外显子跳跃突变的IIIB期(潜在IV期)肺鳞癌患者,探索性地采用了赛沃替尼新辅助和辅助治疗。在此需要强调的是,目前对于驱动基因阳性的NSCLC患者,新辅助靶向治疗的总生存获益尚无定论,而且在治疗前应注意明确分期,这对于后续治疗方案的制定至关重要。

     

    赛沃替尼用于围手术期治疗尚缺乏循证医学证据,但之前已经有多个相关病例提示其疗效获益,能够明显缩瘤,提升后续根治性治疗的效果,且安全性良好。这也在病例2中得到了验证。患者接受赛沃替尼600mg qd治疗不到一个月便观察到肺部肿块较前退缩,实现PR。后续右肺根治性大分割放疗使肿瘤进一步缩小,持续PR,同时安全性良好,生活质量高。目前该患者赛沃替尼辅助治疗仍在持续中,期待能够为患者带来持久的生存获益,降低复发风险。

     

    • MET扩增/过表达

     

    MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制,在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%~22%,在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%~50%[5-7]。同时抑制EGFR及MET是一种有希望克服MET扩增所致EGFR-TKI耐药的治疗方式。TATTON研究结果显示,对于一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者,无论有无T790M突变,赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR为62%~67%,中位PFS为9~11个月;对于奥希替尼后线耐药难治的患者,赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来33%的ORR以及5.5个月的中位PFS[8]

     

    此外,在2022年世界肺癌大会(WCLC)上公布的赛沃替尼300mg qd+奥希替尼80mg qd治疗奥希替尼治疗耐药后MET扩增/过表达晚期NSCLC的II期SAVANNAH研究结果显示,总人群ORR为32%,中位缓解持续时间(DoR)为8.3个月,中位PFS为5.3个月;在MET高扩增/高过表达(IHC≥90%肿瘤细胞3+和/或FISH GCN≥10)人群中,ORR为49%,中位DoR为9.3个月,中位PFS为7.1个月[9]。该数据再次肯定在MET扩增/过表达领域中,MET-TKI联合EGFR-TKI双靶治疗的巨大潜力,同时也为开启双靶治疗的MET扩增/过表达的时机提供了参考。

     

    上述病例1为EGFR-TKI耐药后MET扩增的肺腺癌伴多发转移患者,既往接受过多线治疗,病情复杂且治疗过程曲折,对后续治疗提出了极大的挑战。但在检测出MET扩增后,经赛沃替尼600mg qd+奥希替尼80mg qd双靶治疗,肺内转移灶、脑转移灶和纵膈多发淋巴结转移灶大部分消失,达到PR,PFS约10个月,证实了该双靶治疗方案在后线难治患者中的临床获益。

     

    此外,上述病例4也非常具有临床参考价值。该病例为肺癌切除术后脑转移患者,先后历经包括一代和三代EGFR-TKI在内的五线治疗,以及两次颅内手术,PS评分为4分。在五线治疗失败后,使用第一次颅内转移灶手术标本MET IHC检测提示MET过表达(>50%肿瘤细胞中强阳性),采用赛沃替尼+三代EGFR-TKI双靶六线治疗后,颅内病灶获得PR,思维反应逐渐恢复至正常,且未发生治疗相关副作用。这项真实世界病例再次印证了该双靶治疗方案的临床疗效和安全性,同时也凸显了IHC检测MET过表达的重要性。作为一种简便易行、价格便宜、普及性强的检测方法,IHC如果能够在临床中广泛应用于MET过表达检测,可能使更多患者获益于MET精准诊疗。未来也希望随着更多循证医学证据和经验积累,进一步确认MET过表达作为生物标志物在临床治疗中的指导价值。

     

    总而言之,赛沃替尼上市一年多来,已经惠及了大量患者,不仅让患者有药可用、好药可及,也提高了临床医生对MET等罕见靶点的重视,推动了罕见靶点规范化诊疗的发展。未来希望赛沃替尼探索的步履不停,不断夯实其在不同MET异常和不同癌种患者中的获益,点燃更多患者的生命之光。


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