遇见MET如何精准诊疗？从临床研究到实战病例

时间：2022-12-09  来源: 网络  作者：未知  点击：620

 转载（医学界肿瘤频道）   

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MET是当下癌症领域的热门研究靶点之一，近些年各种新进展、新理念层出不穷。随着我国首个高选择性MET-TKI赛沃替尼获批上市，开启了我国MET靶向治疗的新格局。为了提高临床医生对MET通路异常的认识，推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗，医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”。特邀北京大学肿瘤医院赵军教授对这些病例进行了总结和点评，以吸取临床经验，并促进MET规范化诊疗。

 

病例精彩内容回顾

 

病例1：61岁男性患者，右上肺切除术后诊断为EGFR 19号外显子缺失（19del）突变的右上肺浸润性腺癌（T2aN0M0，IB期）。患者术后接受了辅助化疗，并在复发后，先后接受化疗、一代EGFR-TKI靶向治疗、化疗联合抗血管生成治疗、三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗等。2021年11月，患者再次疾病进展（PD），诊断为晚期肺癌伴肺内转移、脑转移、骨转移和纵膈多发淋巴结转移，且基因检测显示EGFR 19del突变、MET扩增和TP53突变。经赛沃替尼600mg qd+奥希替尼80mg qd双靶治疗约4个月后，肺内转移灶、脑转移灶和纵膈多发淋巴结转移灶大部分消失，达到了部分缓解（PR），目前患者已获得约10个月的无进展生存期（PFS）。

 

病例2：70岁男性IIIB期（潜在IV期）右上肺低分化鳞癌患者，基因检测示MET14号外显子跳跃突变。自2022年1月起，患者接受先行赛沃替尼新辅助治疗，序贯根治性放疗，随后赛沃替尼辅助治疗的治疗方案，不到一个月便观察到肺部肿块较前退缩，实现持续PR。至2022年9月最后一次疗效评估时，该例患者状态较好，仅有轻度下肢水肿，目前仍处于持续获益中。




病例3：64岁男性MET14号外显子跳跃突变的左肺腺癌伴右颈部、纵膈、肺门淋巴结转移和骨转移（cT4N2M1c IVC期）患者，一线治疗选择化疗，并在有效的情况下加用PD-1抑制剂免疫治疗，但因出现间质性肺炎而停止治疗。换用赛沃替尼后，肿瘤迅速达到PR且安全性良好，至今PFS已将近9个月。

 

病例4：53岁女性患者，最初诊断为EGFR 21号外显子L858R（21L858R）突变的左肺腺鳞癌（T3N3M0 IIIc期），经手术切除及术后辅助化疗后，复查发现颅内多发转移。之后患者先后历经五线治疗，包括一代EGFR-TKI、三代EGFR-TKI、抗血管生成治疗联合化疗等，并进行了两次颅内手术。此时患者身体状况极差，PS评分为4分。在免疫组化（IHC）检测发现MET过表达后，患者使用赛沃替尼+三代EGFR-TKI六线治疗，肿瘤实现PR，思维反应逐渐恢复至正常，且未发生治疗相关不良反应。




赵军教授总结点评

 

靶向治疗的问世，彻底改变了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，患者的生存时间显著延长，生活质量也更加有保障。特别是随着分子生物学的发展，以及二代测序（NGS）技术的广泛应用，越来越多的罕见靶点得以被发现，并且有相应的靶向药物可用。

 

MET作为NSCLC罕见靶点，探索之路并非一帆风顺，历经三十余载，终于有高选择性MET靶向药物成功研发。而赛沃替尼在MET抑制剂的研发队列中持续领先，针对不同的MET异常类型均表现出良好的抗肿瘤活性，同时安全性良好。2021年6月，赛沃替尼在国内获批上市，作为国内首个高选择性MET抑制剂，其开启了我国MET靶向治疗的新时代，上市一年多来为无数MET异常患者带来了新的生命曙光和希望。

 

在此背景下，“MET胜例在沃”应运而生，通过病例介绍及专家点评，分享临床用药经验，为MET异常规范化诊疗起到了极大的推动作用。2022年11月，“MET胜例在沃”项目共发布4个病例，涵盖了多种MET异常类型（MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达）和不同的组织类型（鳞癌和腺癌）；既有晚期肺癌后线治疗，也有局部晚期肺癌围手术期治疗；甚至有患者用药前PS评分达到4分。病例情况非常复杂，极具临床借鉴意义。

 

1.精准检测，让每一个“MET”被发现

 

由于MET异常形式多样，且检测方法较多，因此在临床实践中如何准确、及时、恰当地检测出MET异常面临诸多问题和挑战。近日我国首部《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》正式发布，针对MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达3种MET异常形式的临床意义、适用人群、检测方法及路径等进行了详尽阐述，并提出了相关建议和推荐方案^[1]。

 

共识指出，晚期NSCLC患者强烈推荐进行MET14号外显子跳跃突变检测，晚期初治和EGFR-TKI耐药后NSCLC患者推荐进行MET基因扩增检测。MET14号外显子跳跃突变的检测方法包括逆转录即时荧光定量PCR（RT-qPCR）、DNA NGS或RNA NGS，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测。由于MET14号外显子跳跃突变位点形式多样，临床检测和判读中需特别注意。MET扩增检测可采用荧光原位杂交（FISH）和NGS，其中FISH是检测MET基因扩增的金标准，NGS检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证。此外，共识指出，MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，MET蛋白过表达的检测方法为免疫组织化学（IHC）。

 

准确检测MET异常是实施MET抑制剂治疗的前提，在临床实践中，希望临床医生能够加强对肺癌治疗过程中MET精准检测的重视，确保让每一个“MET”及时被发现，避免错失精准靶向治疗的机会。

 

2.有效应对不同MET异常类型，赛沃替尼潜力无限

 

• MET14号外显子跳跃突变

 

在赛沃替尼获批之前，我国MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者没有针对性的标准治疗方案，一线化疗中位总生存期（OS）仅6.7个月，免疫治疗同样效果不佳^[2]。在赛沃替尼II期注册研究中，虽然纳入了高比例的基线状况不佳人群，但依然显示出良好的肿瘤应答，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%；并且生存获益显著，中位PFS为6.9个月，中位OS为12.5个月。而且，在不同治疗线数、不同组织类型、有无脑转移人群中，赛沃替尼治疗均获益显著^[3,4]。

 

上述病例3为MET14号外显子跳跃突变的肺腺癌伴多发转移患者，使用化疗联合免疫治疗虽然取得一定的疗效，但发生了间质性肺炎；换用赛沃替尼后，迅速达到PR且安全性良好，截至病例发布时PFS已达到9个月，并且仍在持续获益中。由此可见，赛沃替尼是MET14号外显子跳跃突变患者的一种更加高效安全的治疗选择。

 

另外，上述病例2诊断为MET14号外显子跳跃突变的IIIB期（潜在IV期）肺鳞癌患者，探索性地采用了赛沃替尼新辅助和辅助治疗。在此需要强调的是，目前对于驱动基因阳性的NSCLC患者，新辅助靶向治疗的总生存获益尚无定论，而且在治疗前应注意明确分期，这对于后续治疗方案的制定至关重要。

 

赛沃替尼用于围手术期治疗尚缺乏循证医学证据，但之前已经有多个相关病例提示其疗效获益，能够明显缩瘤，提升后续根治性治疗的效果，且安全性良好。这也在病例2中得到了验证。患者接受赛沃替尼600mg qd治疗不到一个月便观察到肺部肿块较前退缩，实现PR。后续右肺根治性大分割放疗使肿瘤进一步缩小，持续PR，同时安全性良好，生活质量高。目前该患者赛沃替尼辅助治疗仍在持续中，期待能够为患者带来持久的生存获益，降低复发风险。

 

• MET扩增/过表达

 

MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%~22%，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%~50%^[5-7]。同时抑制EGFR及MET是一种有希望克服MET扩增所致EGFR-TKI耐药的治疗方式。TATTON研究结果显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR为62%~67%，中位PFS为9~11个月；对于奥希替尼后线耐药难治的患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来33%的ORR以及5.5个月的中位PFS^[8]。

 

此外，在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的赛沃替尼300mg qd+奥希替尼80mg qd治疗奥希替尼治疗耐药后MET扩增/过表达晚期NSCLC的II期SAVANNAH研究结果显示，总人群ORR为32%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为5.3个月；在MET高扩增/高过表达（IHC≥90%肿瘤细胞3+和/或FISH GCN≥10）人群中，ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月^[9]。该数据再次肯定在MET扩增/过表达领域中，MET-TKI联合EGFR-TKI双靶治疗的巨大潜力，同时也为开启双靶治疗的MET扩增/过表达的时机提供了参考。

 

上述病例1为EGFR-TKI耐药后MET扩增的肺腺癌伴多发转移患者，既往接受过多线治疗，病情复杂且治疗过程曲折，对后续治疗提出了极大的挑战。但在检测出MET扩增后，经赛沃替尼600mg qd+奥希替尼80mg qd双靶治疗，肺内转移灶、脑转移灶和纵膈多发淋巴结转移灶大部分消失，达到PR，PFS约10个月，证实了该双靶治疗方案在后线难治患者中的临床获益。

 

此外，上述病例4也非常具有临床参考价值。该病例为肺癌切除术后脑转移患者，先后历经包括一代和三代EGFR-TKI在内的五线治疗，以及两次颅内手术，PS评分为4分。在五线治疗失败后，使用第一次颅内转移灶手术标本MET IHC检测提示MET过表达（＞50%肿瘤细胞中强阳性），采用赛沃替尼+三代EGFR-TKI双靶六线治疗后，颅内病灶获得PR，思维反应逐渐恢复至正常，且未发生治疗相关副作用。这项真实世界病例再次印证了该双靶治疗方案的临床疗效和安全性，同时也凸显了IHC检测MET过表达的重要性。作为一种简便易行、价格便宜、普及性强的检测方法，IHC如果能够在临床中广泛应用于MET过表达检测，可能使更多患者获益于MET精准诊疗。未来也希望随着更多循证医学证据和经验积累，进一步确认MET过表达作为生物标志物在临床治疗中的指导价值。

 

总而言之，赛沃替尼上市一年多来，已经惠及了大量患者，不仅让患者有药可用、好药可及，也提高了临床医生对MET等罕见靶点的重视，推动了罕见靶点规范化诊疗的发展。未来希望赛沃替尼探索的步履不停，不断夯实其在不同MET异常和不同癌种患者中的获益，点燃更多患者的生命之光。




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